药品生产许可证正确

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  好顺佳集团

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  2024-11-06 10:46:01

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一、药品生产许可证的定义

药品生产许可证是药品申报、生产必经的一环。它是药品生产企业合法进行药品生产活动的重要凭证，由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准颁发。这一许可证的存在确保了药品生产在合法、规范的框架内进行，无论是药品上市许可持有人自行生产还是委托生产，都应当申请取得该许可证，并且相关的工作程序、要求，如申请发证、到期重新审查、变更、注销、吊销等，都有统一的规定。随着新《药品管理法》中相关制度（如药品上市许可持有人制度，MAH）的落地实施，药品生产许可证相关的一系列流程更加明确，监管也更加完善，以适应现代药品生产管理的需求。

二、药品生产许可证的正确标准

（一）人员要求

从事药品生产需要有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人。法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（生产负责人）、质量管理负责人（质量负责人）、质量受权人及其他相关人员要符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件。这些人员是药品生产过程中的关键因素，他们的专业素养和资质直接影响药品生产的质量和合规性。

（二）硬件设施要求

1. 厂房、设施与环境

   • 要有与药品生产相适应的厂房、设施、设备和卫生环境。厂房的布局、设施的配备要满足药品生产的特定需求，例如不同类型药品（如无菌药品、口服固体制剂等）对生产环境的洁净度、温湿度等有着不同的要求。卫生环境方面，要保证生产区域的清洁，防止污染的发生。

   • 生产企业的厂房、设施、关键生产设备应当与注册申报资料一致，并与商业化批量生产匹配，药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施应当有效。

2. 仪器设备

   • 要有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备。质量检验是确保药品质量的重要环节，准确可靠的仪器设备能够为药品质量检测提供保障，如高效液相色谱仪、气相色谱仪等在药品成分分析、杂质检测等方面发挥着重要作用。

（三）质量管理要求

1. 质量管理制度

   • 要有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范（GMP）要求。这些制度涵盖了药品生产的各个环节，从原材料的采购、生产过程的控制到成品的检验和放行等。例如，建立严格的物料供应商审核制度，确保原材料的质量；在生产过程中对关键工序的监控和记录制度，以便在出现问题时能够追溯和排查原因。

2. 许可范围标识

   • 《药品生产许可证》许可范围在正本应当载明剂型，在副本应当载明车间和生产线。明确的许可范围有助于监管部门对企业生产活动的监督管理，防止企业超出许可范围进行生产操作。

三、确保药品生产许可证正确性的方法

（一）遵循生产管理规范

1. 全面的生产管理

   • 生产管理是从人员、物料、设备等资源到最终产品的转换过程中的组织、计划与控制。在药品生产这个以工序为基础的连续过程中，任何一个工序影响产品质量的主要因素（如人员、设备、物料、方法、环境）出现波动，必然引起中间产品及最终产品质量的波动。因此，整个生产过程必须符合GMP的要求。

   • 例如，在生产操作方面，要按照经批准的工艺规程和操作规程进行操作，并对操作进行详细记录。避免不在批准的生产地址组织生产、超出许可生产范围进行生产，避免工艺变更不申报、任意变更生产批量及包装形式与规格等违规现象的发生。同时，生产操作也要符合《中国药典》的相关规定，如中药制剂投料时要用中药材经过炮制后的饮片投料（在药品制剂生产投料时，一般无需折干、折纯，按标示量100%投料即可；当“已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低”时，可按规定适当增加投料量，但须经过验证）。

2. 批次与批号管理

   • 新版GMP明确提出了建立划分产品生产批次的操作规程的具体要求，例如口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。如果出现多个小批混合成“大批”的情况，则必须经过验证，能提供出证实“大批”达到质量均一的证明资料。

   • 同时要建立《产品（含中间产品/中间体）批号编制操作规程》来明确批号（包括亚批）编制原则，以保证产品唯一性和可追溯性。通过建立《产品（含中间产品与成品）生产日期编制操作规程》明确生产日期确定的原则（生产日期的设置不能迟于产品成型或灌装/封前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期），从而合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量安全。

（二）加强人员培训与管理

1. 专业知识与技能培训

   • 药品生产企业的人员，特别是涉及生产操作、质量检验等关键岗位的人员，需要接受持续的专业知识和技能培训。例如，检验人员要熟悉检验方法的设置、调用等操作功能；生产现场操作人员要对生产工艺规程、批生产记录等有深入的理解。

   • 对于新的产品处方或生产工艺，在采用前应当进行验证其常规生产的适用性，以确保能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。相关人员也要接受关于新的生产工艺和操作规程的培训，保证在实际生产中能够正确执行。

2. 偏差管理与预防

   • 当生产过程中出现偏差时，如验证批12个月稳定性样品的聚合物检测出现偏差（原因可能是方法设置和调用错误），要建立有效的纠正预防措施。不仅要调查偏差产生的原因，还要制定具体的预防措施，如建立方法后专人复核，并且要制订具体的复核方法，避免类似偏差的再次发生。

（三）严格的物料与设备管理

1. 物料管理

   • 对生产所用的物料要进行严格的管理，从物料的采购、验收、储存到使用，都要有完善的管理制度。物料的供应商要经过严格的审核，确保所供应的物料符合药品生产的质量要求。

   • 在生产过程中，要进行产量和物料平衡检查，物料平衡限度必须列入工艺规程/批生产记录中，其计算应规定合理的限度范围，限度应经工艺验证后确定。如果物料平衡超出限度属于偏差范畴，需重点调查物料数量的多少，包括领用的数量、称量的准确性，生产称量过程是否有抛洒、残留、挥发，是否出现了其他产品（批号）混淆等问题，以确认是否影响药品的质量。

2. 设备管理

   • 企业的关键生产设备要定期进行维护、校准和验证，确保设备的性能稳定可靠，能够满足药品生产的要求。设备的操作要有相应的操作规程，相关人员要经过操作规程的培训。同时，设备的使用记录要完整，便于追溯设备的使用情况和生产历史。

四、药品生产许可证常见错误及正确示例

（一）常见错误

1. 人员方面

   • 培训不到位：检验人员对方法设置、方法调用等操作功能不熟悉；未查见预混、总混工序的现场操作人员及现场QA对检查品种的生产工艺规程、批生产记录等的相关培训记录。这可能导致在药品生产过程中的检验结果不准确，生产操作不符合规定要求，从而影响药品质量。

   • 人员资质不符：例如法定代表人、企业负责人、生产管理负责人等相关人员不符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件，这可能使企业在药品生产的决策、管理和生产组织等方面缺乏必要的专业能力和合规意识。

2. 厂房与设施、设备方面

   • 与申报资料不一致：企业的厂房、设施、关键生产设备与注册申报资料不一致，或者不与商业化批量生产匹配。这可能会影响药品生产的稳定性和可靠性，也不利于监管部门的监管。例如，实际生产的设备产能与申报的产能不同，可能导致生产过程中出现过载或资源浪费等问题，影响药品质量。

   • 污染与交叉污染防控不足：药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施不到位，如厂房的布局不合理，洁净区与非洁净区之间没有有效的隔离，或者生产设备的清洁消毒程序不完善，容易导致药品受到污染，危害患者的健康。

3. 质量管理方面

   • 制度执行不力：虽然企业有保证药品质量的规章制度，但在实际生产过程中没有严格执行。例如，在物料供应商审核方面，没有按照规定对供应商进行定期评估，可能会导致不合格的物料进入生产环节；在生产过程中的关键工序监控和记录不完整，一旦出现质量问题难以追溯原因。

   • 偏差管理不善：偏差纠正预防措施不到位，如发现偏差后没有深入调查原因，或者制定的预防措施不具体、不可行。例如验证批出现稳定性问题时，虽然确定了原因但预防措施缺乏具体的操作方法，不能有效防止类似问题再次发生。

（二）正确示例

1. 人员管理正确示例

   • 某知名药品生产企业，其所有关键岗位人员均具备相应的专业资质证书，并且定期接受内部和外部的专业培训。例如，质量检验人员每年参加行业权威机构组织的检验技术培训，生产操作人员在上岗前和岗位变更时都要接受全面的生产工艺和操作规程培训。企业建立了完善的人员培训档案，详细记录了每个人员的培训内容、培训时间和培训效果评估等信息。

2. 厂房与设施、设备管理正确示例

   • 一家现代化的制药企业，在厂房建设时按照药品生产的不同剂型和工艺要求进行了科学合理的布局。例如，无菌药品生产车间设置了独立的空气净化系统、人流和物流通道，有效防止了污染和交叉污染。企业的设备管理严格，关键生产设备均按照规定的周期进行维护、校准和验证，设备操作有详细的操作规程，并且在设备旁边张贴了操作指南和注意事项。设备的使用记录、维护记录和校准记录完整，可追溯性强。

3. 质量管理正确示例

   • 某大型药品生产企业建立了严格的质量管理体系，从物料采购到成品放行的每一个环节都有明确的质量标准和操作规范。在物料采购方面，对供应商进行严格的实地考察和多轮审核，建立了合格供应商名录，并且定期对供应商进行评估。在生产过程中，对每一批次的药品生产都进行详细的记录，包括生产时间、操作人员、设备编号、物料批次等信息。对于生产过程中的偏差，有专门的偏差处理程序，一旦发现偏差，立即停止生产，进行深入调查，制定具体的纠正预防措施，并对措施的执行效果进行跟踪评估。

五、药品生产许可证的正确办理流程

（一）准备申请材料

1. 申请表：填写药品生产许可证申请表，这是申请的基础文件，包含企业的基本信息、申请的生产范围等相关内容。

2. 基本情况说明

   • 包括企业名称、生产线、拟生产品种、剂型、工艺及生产能力（含储备产能）等信息。详细的基本情况说明有助于监管部门全面了解企业的生产规划和能力。

   • 企业的场地、周边环境、基础设施、设备等条件说明以及投资规模等情况说明。例如，场地的面积、地理位置，周边是否存在污染源等信息；基础设施如水电供应、污水处理等情况；设备的种类、数量和先进程度等，这些信息能够反映企业是否具备药品生产的硬件条件。

3. 营业执照：虽然申请人不需要提交，监管部门会自行查询，但营业执照是企业合法经营的重要凭证，也是审核企业资质的重要依据之一。

4. 组织机构图：注明各部门职能关系的组织机构图，这有助于监管部门了解企业的管理架构，确保企业在生产管理过程中有明确的职能分工和有效的管理体系。

（二）向所在地省级药品监督管理部门提出申请

1. 提交申请材料：将准备好的申请材料提交给所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。这些部门负责对本地区的药品生产活动进行监督管理，是药品生产许可证的审批机构。

2. 受理审查：药品监督管理部门收到申请后，会对申请材料进行受理审查。如果申请材料不齐全或者不符合法定形式，会要求申请人在规定的时间内补正材料。只有申请材料齐全、符合法定形式，才会被受理进入下一步的审核流程。

（三）现场检查

1. 检查内容：药品监督管理部门会按照相关规定对企业进行现场检查。检查内容包括人员资质、厂房设施、设备、质量管理体系等方面是否符合药品生产许可证的核发条件。例如，检查人员会核实企业的药学技术人员、工程技术人员等是否具备相应的资格认定；查看厂房的布局、卫生环境是否符合药品生产要求；检查设备是否正常运行、是否经过校准和验证等；审查企业的质量管理规章制度是否健全并且有效执行等。

2. 检查结果判定：根据现场检查的结果，判定企业是否符合药品生产许可证的核发条件。如果企业存在不符合项，会要求企业进行整改。企业整改完成后，需要再次提交整改报告，药品监督管理部门会对整改情况进行复查。

（四）审核与发证

1. 审核：在完成现场检查并确认企业符合要求后，药品监督管理部门会对企业的申请进行全面审核。审核内容包括申请材料的真实性、完整性以及企业的实际生产能力和质量管理水平等。

2. 发证：经审核合格的企业，药品监督管理部门会依法颁发药品生产许可证，许可证上标明有效期和生产范围等相关信息。企业获得药品生产许可证后，才可以在许可的范围内开展药品生产活动。如果审核不合格，企业则不能获得药品生产许可证，需要重新按照要求准备申请或者整改后再次申请。

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